当初，惠施主张“合齐、楚以按兵”。到了魏惠王后元十年，齐、魏击败赵国以后，魏国又与韩、赵、楚修复关系。同年，魏惠王和韩威侯在巫沙会盟相王，会后一同并带太子入朝于赵；过后不久，使魏太子嗣入质于齐，使魏公子高入质于楚。这样，魏与韩、赵、齐、楚五国友好的态势就形成了。

合纵趋势的出现，引起了秦国的高度警觉。为防止齐楚魏合纵对秦国带来的威胁，张仪软硬兼施，极力破坏公孙衍的合纵策略。魏惠王后元十一年，他亲自率兵攻取魏的陕，作为进攻中原的基地，同时筑上郡塞，巩固上郡的防守，欲迫使魏国依附秦国。魏惠王后元十二年，又与齐楚两国大臣举行蘖桑会盟，拉拢齐楚，从而破解了三国合纵。在这种形势下，公孙衍为了合纵，于魏惠王后元十二年拉拢韩、赵、燕、中山四国，发起了“五国相王”。

五国相王主要讲的就是魏、赵、韩、燕、中山五国君主相互称王的事件。秦惠文君继魏、齐之后自称王。同年，魏惠王为拉拢韩国而尊韩威侯为王，即韩宣惠王。魏惠王、韩宣惠王带了太子入朝于赵，和赵交好关系。齐国对赵不满，派田朌率军攻赵，获胜。见到齐国势力强盛，魏惠王屈节请求和齐威王和会。魏惠王、韩宣惠王和齐威王会于平阿，翌年，魏惠王和齐威王会于甄。为对付秦的连横策略，出任魏将的公孙衍于前发起“五国相王”，请魏、韩、赵、燕、中山相互称王，其目的是贯彻合纵的策略，试图以此联合五国的力量与秦、齐、楚等大国对抗。从这年起，赵、燕、中山三国君主开始称王。大国对“五国相王”取敌视态度，齐国曾以中山国小为借口，欲联合魏、赵、燕三国迫使中山君废除王号，但没有成功。从这年起，赵、燕、中山三国也开始称王了。公孙衍发起“五国相王”，是想要联合各国，与秦国对抗，但效果不佳。

同年，楚国为了迫使魏国依附楚国，要废立魏的太子嗣，送立流亡在楚的魏公子高为太子，派昭阳打败魏军于襄陵，取得了八个邑。一说楚魏襄陵之战的魏军主将即公孙衍；另一说同时齐军也伐魏，公孙衍在承匡不敌齐军。这时韩国也趁机攻打魏国，公孙衍派人说服其退兵。至此，五国君主虽互相称王，但是合纵抗秦的初衷却没有达成。

魏惠王后元十三年，魏惠王由于惠施、公孙衍合纵策略的失败，不得不改用张仪的连横策略，改任张仪为魏国相邦。张仪把惠施逐走，

此时张仪实际上并相秦、魏，从而进一步推行他的连横策略，“欲令魏先事秦而诸侯效之”。魏惠王却不肯听张仪而专一“事秦”，反而兼用公孙衍为将，欲牵制平衡朝中的合纵连横势力。秦王得知后，怒而攻取魏的曲沃、平周，迫使魏国屈服。张仪的同党史举谗害公孙衍，公孙衍设计逐走了他。魏惠王后元十四年，齐国约结燕、赵、楚孤立魏国，因公孙衍的离间而失败。魏惠王后元十五年，秦国假道韩、魏向齐国进攻，齐威王派匡章应战，结果齐军大胜，秦军大败，是为桑丘之战。这次战役使张仪“以秦韩与魏之势伐齐”的行动受到挫折，使公孙衍合纵的策略得以开展。魏惠王后元十六年，由于齐、楚两国要求驱逐张仪，加上魏国也派出使者到楚、赵、燕等国游说，争取合纵，于是张仪回秦，惠施回魏，公孙衍升任魏国相国。同年，稍后，魏惠王去世。继位的魏襄王期望通过合纵，夺回被秦国侵占的河西、河东之地。

公孙衍出任魏国相邦之后，再度出使齐国，说服诸国与魏国合纵抗秦。魏襄王元年，魏、赵、韩、燕、楚五国便推举楚怀王为纵长，发动“五国攻秦”。除东方各国外，公孙衍还将秦国西方的小国义渠，也拉进了合纵伐秦同盟。公孙衍告诉义渠君，秦国和东方各国交战时，就会奉上重礼讨好义渠。与各国和平时，就会掠夺义渠。他希望义渠国君警惕这一点，不要被秦国所蒙蔽。后来，五国伐秦时，秦惠文王献上“文绣千匹、好女百人”与义渠修好。义渠君果如公孙衍所言，趁机发兵攻打秦国，在李帛大破秦军。这一次虽然名为五国攻秦，但实际在函谷关一路先行与秦国交战的，只有韩、赵、魏三国。秦出兵反击，结果联军战败，魏国有半数伤亡，损失惨重。魏国因此转而向秦国请求讲和，于是五国纷纷退兵。

次年，即魏襄王二年，秦国派樗里疾乘胜攻打韩国，在修鱼击败韩、赵联军，斩首八万余。同时齐国也与宋国一起也进攻魏国，在观泽击败魏、赵联军。“五国伐秦”宣告失败。魏襄王二年，公孙衍发动五国合纵攻秦失败后，魏襄王为争取齐国支持，重用客卿田需。田需与公孙衍不和。当时公孙衍与大臣张寿有宿怨，田需就暗中刺杀了张寿，让魏襄王以为是公孙衍所为，责备公孙衍。

魏襄王因听信田需的谗言，不再信任公孙衍。于是公孙衍只能离开魏国、准备到韩国去。临行前，他说服魏襄王请齐国公子田文来魏国当相邦，随后自己去韩国当了相邦。这样，公孙衍为韩国相邦，田文为魏国相邦，而且取得齐国国相田婴的支持，合纵的形势又好转了。公孙衍可说是合纵的首创者，田文是公孙衍的合作者和继任者，就是从参与这次合纵开始的。但是这次合纵却没有取得什么成就。韩宣惠王十八年，秦向韩的中原地区进攻，战于浊泽。主张和秦连横的韩国大臣公仲朋，建议割地讲和，与秦国一起伐楚。楚怀王听到这个消息，则听从谋士陈轸的建议，佯装出兵救韩。韩王信以为真，取消了入秦求和的计划。秦王大怒，下令向韩国发起更加猛烈的进攻。两军相持一年多，至韩宣惠王十九年，楚的救兵不到，秦大败韩军于岸门。这是公孙衍合纵的又一次大败，打得他临阵逃走了，这一次次的受挫，