吕蒙却在援军到达之前智取了零陵。正当孙刘双方大战在即时，曹操却出兵攻打了汉中。刘备后方吃紧，被迫与孙权讲和，双方遂以湘水为界。

孙权在肥合战败后，曹操再次兴师伐吴。孙权则在濡须口驻扎，想要控制濡须水与长江的交汇处，同时以吕蒙为都督，令其率军驻守濡须口。凭借着之前所见的船坞和上面的强弩来抵御曹军。在吕蒙的坚守之下，曹操攻濡须口长达一年未果。

孙权为了保存实力，便派遣使者向曹操请降，之后引军撤退。吕蒙也因功升任虎威将军。

公元219年，关羽率军北上，攻打魏国的襄阳、樊城。

孙权乘机任命吕蒙为前锋，率军隐蔽出击西征关羽。吕蒙把精锐士卒埋伏在伪装的商船之中，令将士身穿白衣，化妆成商人，昼夜兼程，直奔江陵进行偷袭，一切都进行得十分隐蔽。驻守江防的蜀军士兵被伪装的吴军所骗，猝不及防，全部被俘虏。

江陵城内也因为防御空虚陷入混乱。吕蒙先让于禁写信，又想了驻守在公安的傅士仁之后，又让投降的傅士仁策反了江陵的太守麋芳。

毫不知情的关羽却对吕蒙的袭击行动一无所知。吕蒙拿下江陵后，对关羽家族的家人百般照顾，还热情接待了关羽派回来的使者，让关羽手下的将士得知家中不但平安无事，而且所受到的优抚还超过了平时，最终使得关羽军无斗志。关羽父子最终被孙权的部将所杀。自此荆州平定。

江陵一战，吕蒙因功被孙权任命为南郡太守，封孱陵侯。韩当、朱然等分领其余各郡。诏书颁布后，吕蒙就因疾病发作，最终在孙权内殿中去世，年仅42岁。

按照吕蒙生前的嘱托，所得的金银财宝和各种赏赐都还给了朝廷，还留下遗言，丧事务求简约，不得奢侈。吕蒙死后，其子吕霸袭爵。

“士别三日，刮目相待“、“吴下阿蒙“等典故皆出自吕蒙一人。

——“三国志对吕蒙的评价很高。”

——“说句实话，吕蒙各个方面都比关羽要值得学习。”